CALCIUM ET MÉTABOLISME CELLULAIRE

CALCIUM ET MÉTABOLISME CELLULAIRE

Dans un organisme vivant, comme dans un central téléphonique, chacune des cellules émet, capte, analyse une grande masse d’informations. Une multitude de composés chimiques aussi différents que polypeptides ou stéroïdes sillonne notre corps et transporte l’information d’une cellule à l’autre. Ces transporteurs de l’information ont été appelés premiers messagers. Ils vont stimuler des cellules cibles, soit directement, comme le font les stéroïdes, soit indirectement, en amenant l’accroissement d’un métabolite intracellulaire auquel on a donné le nom de second messager.

Si nous supposons connus un premier messager et une cellule cible, nous définirons un second messager, couplé au premier messager, par les propriétés suivantes:

– le premier messager déclenche un accroissement intracellulaire du métabolite;

– un accroissement artificiel du métabolite déclenche totalement ou partiellement le même événement cellulaire que le premier messager.

Le calcium (de même que l’AMP cyclique) répond à cette définition.

Le calcium comme second messager

Dans une cellule, la concentration interne en calcium fluctue entre 10^-8, 10^-7 et 10^-5 mole. À l’extérieur, la concentration est de l’ordre de 1 à 10 millimoles. La cellule est capable de maintenir un tel gradient transmembranaire, d’une part parce que la membrane cellulaire est pratiquement imperméable aux ions calcium, et d’autre part parce que la cellule possède une «pompe calcium». Cette «pompe» est une enzyme ATPase qui en hydrolysant une molécule d’ATP peut expulser jusqu’à deux ions Ca⁺⁺ hors du cytoplasme. Sous l’effet d’une stimulation extérieure (premier messager), il se produit un accroissement du taux de calcium dans le cytoplasme. Cela est réalisé par le couplage d’un récepteur externe avec une perméase calcique. Cette perméase comporte un canal qui fait communiquer le cytoplasme avec le milieu extérieur ou avec un stock de calcium intracellulaire (par exemple celui des citernes terminales des muscles squelettiques). L’activation des récepteurs externes déclenche l’ouverture du canal calcique. Après un délai, le canal se referme. En conséquence, l’on obtient une vague calcique, mais elle est transitoire car l’intervention des pompes calciques membranaires ramène la concentration intracellulaire du calcium au niveau initial.

Sous l’effet de la vague calcique temporairement réalisée, des voies métaboliques sont modifiées. Or, pour altérer ainsi certains événements cellulaires, le calcium a dû changer les propriétés d’enzymes qu’on appellera enzymes clefs. Trois mécanismes peuvent entraîner cette modification:

– le calcium se lie directement à l’enzyme clef lorsque la concentration en ions Ca⁺⁺ libres dans la solution étudiée est comprise entre pCa 7 et pCa 5 où pCa = 漣 log Ca, et cette liaison modifie les propriétés de la protéine.

– le calcium se lie à un cofacteur et le complexe cofacteur-calcium interagit avec l’enzyme clef.

– le calcium peut, via l’un des deux précédents mécanismes, déclencher une cascade d’événements (par exemple activation d’une kinase puis phosphorylation de l’enzyme clef) dont la conséquence est un changement d’activité de l’enzyme clef.

La première possibilité est la plus simple, et vraisemblablement la plus primitive. Elle semble s’appliquer au mécanisme d’action de la pompe calcique membranaire qui, comme on l’a vu, est une ATPase dépendante du calcium. Autrement dit, cette protéine constitue une enzyme hydrolysant l’ATP, donc libérant de l’énergie qui servira à l’exportation de calcium.

La deuxième possibilité, qui permet une plus grande flexibilité dans la réponse à une vague calcique, paraît constituer le mécanisme général de transformation d’un signal calcium quantitatif en une réponse qualitative de la cellule. Le cofacteur (plus ou moins spécialisé selon le type cellulaire en cause) est une protéine à laquelle on a donné le nom de senseur calcium.

En dernier lieu, le troisième mécanisme est nécessaire quand le signal calcium a besoin d’être amplifié ou d’être amorti, comme c’est le cas dans la contraction du muscle lisse.

Les senseurs calcium au cœur du fonctionnement cellulaire

Si l’on sait depuis très longtemps que le calcium intervient dans le déclenchement de la contraction musculaire, il apparaît aujourd’hui qu’il régule aussi bon nombre de phénomènes biologiques naturels. S. Ebashi découvrit en 1970 que l’action du calcium dans la contraction musculaire était due à la fixation de l’ion sur une calciprotéine, la troponine C. À la même époque, W. Y. Cheung au St. Jude Children Research Hospital de Memphis et S. Kakiuchi à l’université d’Osaka montraient que l’enzyme qui dégrade l’AMP cyclique est activée par le calcium et par une calciprotéine, qui a été appelée calmoduline pour «calcium modulateur».

Depuis 1978, on a démontré que la calmoduline était impliquée dans bon nombre de métabolismes (cf. tableau). Si bien qu’elle nous apparaît comme un senseur calcium peu spécialisé, présent dans toutes les cellules eucaryotes. En revanche, la troponine C se borne à moduler la contraction des muscles striés.

Par ailleurs, de nombreuses calciprotéines intracellulaires ont été caractérisées. L’arbre généalogique de cette famille de protéines a pu être établi. Toutes ont pour ancêtre un polypeptide de 33 à 40 acides aminés qui est capable de lier le calcium. Le gène codant pour ce polypeptide s’est dupliqué par deux fois, créant ainsi une protéine possédant quatre domaines de liaison du calcium, chaque domaine étant homologue au peptide ancestral. Cette calciprotéine ancestrale était très similaire à la calmoduline actuelle.

Action de la calmoduline

En 1973, Jerry Wang a proposé un modèle explicatif selon lequel l’activation de la phosphodiestérase par la calmoduline se produisait en deux étapes: 1. le calcium se lie à la calmoduline; 2. le complexe calcium-calmoduline se lie à l’enzyme et le complexe ternaire ainsi constitué devient actif.

Ce modèle décrivant l’interaction calmoduline, calcium et enzyme, a été quelque peu corrigé car, si l’on savait que la calmoduline liait quatre ions calcium par mole, on en comprenait mal le processus.

En fait, la liaison de chaque calcium amène une certaine quantité d’énergie qui va être utilisée pour modifier la forme de la calmoduline et lui permettre d’interagir avec les protéines cibles, puis d’activer ces molécules. La quadruple fixation améliore donc l’efficacité de la calciprotéine, et une métaphore nous le fera mieux comprendre: il est plus facile de franchir un mur avec une échelle à quatre barreaux qu’avec une échelle à un seul barreau. D’autres travaux suggèrent que le calcium se lie de manière séquentielle (un calcium après l’autre) sur la protéine. Cela devrait permettre à la calmoduline de transformer un signal calcium en fonction de la quantité d’ions relâchés, en différentes réponses enzymatiques.

Lorsqu’elle a lié le calcium, la calmoduline exhibe une zone hydrophobe qui va lui permettre d’interagir avec les protéines cibles. Toutefois, il est possible de bloquer cette interaction en occupant ce site moléculaire par des drogues; la trifluopérazine (antipsychotique tricyclique) a la propriété de se lier à la calmoduline et d’inhiber sa capacité d’activer les enzymes qui en dépendent. Ainsi, certains effets secondaires de ces drogues pourraient s’expliquer par leur action inhibitrice sur un certain nombre de voies métaboliques où la calmoduline est impliquée.

La modulation de l’information calcium

La cellule, utilisant l’information calcium pour gérer son métabolisme, a optimisé la gestion même de ce signal.

– l’amélioration des cinétiques d’entrée du calcium a pu être obtenue grâce à la différenciation de citernes calciques dans certaines cellules. Dans le muscle squelettique, les citernes terminales sont des sacs membranaires dans lesquels le calcium est stocké à une concentration de 10^-2 mole. Elles sont situées à l’intérieur de la cellule et proches des calciprotéines. Ainsi, cette structure permet un accroissement de la vitesse d’entrée et de répartition du calcium à l’intérieur de la cellule. En l’absence de citernes terminales, en effet, la vitesse d’entrée du calcium est dix fois plus lente puisqu’elle est proportionnelle à la concentration dix fois plus faible de cet ion dans le milieu extérieur (10^-3 mole).

– le phénomène dénommé en anglais calcium induced-calcium release consiste en un largage du calcium stocké intracellulairement dans les citernes terminales par une faible quantité de calcium provenant du milieu extérieur; cet effet d’amplification existe dans le myocarde.

– d’autre part, les cinétiques de reprise du calcium ont été perfectionnées au cours de l’évolution biologique.

Toutefois, la modulation de cette information calcium ne consiste pas seulement en une automodulation et une modulation topologique des éléments du système. En effet, des signaux extérieurs agissant par l’intermédiaire de seconds messagers différents du second messager calcium peuvent modifier le cycle du signal calcium.

Dans certains cas, les enzymes cibles de la calmoduline peuvent être des cibles pour l’AMP cyclique. En effet, l’élévation du taux d’AMP cyclique intracellulaire stimule le fonctionnement d’une enzyme (protéine kinase), qui, à son tour, stimule l’activité des enzymes cibles. Ainsi, l’AMP cyclique, en réponse à une information hormonale, et le calcium, par l’intermédiaire de la calmoduline, peuvent activer les mêmes enzymes, mais par des mécanismes différents. Par exemple, le calcium déclenche la contraction musculaire et la glycogénolyse, qui fournit l’énergie nécessaire à cette contraction. Mais, par ailleurs, la glycogénolyse est considérablement stimulée dans des conditions de stress, et, dans ce cas particulier, c’est l’adrénaline, par l’intermédiaire de l’AMP cyclique, qui produit cette activation de la glycogénolyse. On a donc ici un exemple d’un double contrôle des processus physiologiques par la convergence de deux types de régulation.

Finalement, les concentrations des différents éléments intervenant dans un cycle calcium pourront modifier de façon différente selon les tissus et selon les espèces les cinétiques de réponse à un stimulus extérieur. C’est ce que l’on peut appeler la modulation génétique du signal calcium. Une meilleure connaissance de ces mécanismes doit permettre d’utiliser en thérapeutique des drogues capables d’agir spécifiquement soit sur l’entrée du calcium, soit sur sa sortie, soit sur l’interaction senseur calcium-protéine cible. Déjà, différentes substances, qui ont été appelées de manière générale médicaments anticalciques , paraissent inhiber l’entrée du calcium dans diverses cellules et en particulier les cellules cardiaques et les cellules musculaires lisses artérielles. Ainsi, ils réduisent la réponse contractile de ces tissus à un stimulus externe. Ces drogues constituent un outil d’avenir dans le traitement d’affections telles que l’hypertension (contractilité trop importante des artères), l’asthme (contractilité des muscles bronchiques) et certains angors (les anticalciques entraînent une vasodilatation coronarienne, d’où une meilleure vascularisation cardiaque). Toutefois, le mode et la spécificité d’action des médicaments actuellement utilisés ne sont pas totalement connus. La compréhension de leur mécanisme d’action est une des grandes voies de recherche actuelle.

Encyclopédie Universelle. 2012.